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AMINOGLICOSÍDEOS NO SÉCULO 21:

REVISÃO E ATUALIZAÇÃO, COM ÊNFASE NA NEFROTOXICIDADE

Jorge Luiz Dutra Gazineo, Guilherme Fiorino Bissoli, Gustavo Canaan Barros Lima, Ramon Aragão Dutra Neto, Ranielle Bruno dos Santos, Renato Ismael Cordeiro de Souza, Andréia Patrícia Gomes, Adriano Simões Barbosa Castro, Luiz Alberto Santana e Rodrigo Siqueira Batista. Aminoglicosídeos no Século 21: Revisão e atualização, com ênfase na nefrotoxicidade. Revista Saúde Dinâmica,vol. 5, núm.2, 2023. Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga.

SAÚDE DINÂMICA – Revista Científica Eletrônica FACULDADE DINÂMICA DO VALE DO PIRANGA

14ª Edição 2023 | Ano VI – nº 2 | ISSN – 2675-133X

DOI:10.4322/2675-133X.2023.010

2º semestre de 2023

Aminoglicosídeos no Século 21: Revisão e atualização, com ênfase na nefrotoxicidade

Aminoglycosides in the 21st century: Review and update, with emphasis on nephrotoxicity

Jorge Luiz Dutra Gazineo1, Guilherme Fiorino Bissoli2, Gustavo Canaan Barros Lima3, Ramon Aragão Dutra Neto4, Ranielle Bruno dos Santos5, Renato Ismael Cordeiro de Souza6, Andréia Patrícia Gomes7, Adriano Simões Barbosa Castro8, Luiz Alberto Santana9 e Rodrigo Siqueira Batista10.

1Médico do Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. ORCID: 0000-0001-5430-1181

2Discente do Curso de Medicina, Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga,ORCID: 0000-0001-6374-6043. 3Discente do Curso de Medicina, Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga, ORCID: 0000-0002-4880-5321. 4Discente do Curso de Medicina, Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga, ORCID: 0000-0003-0385-7678. 5Discente do Curso de Medicina, Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga, ORCID: 0000-0002-9564-0208. 6Discente do Curso de Medicina, Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga, ORCID: 0000-0002-6327-5410.

7Professora Associada do Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, MG, Brasil.

8Professor Adjunto da Escola de Medicina, Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga, ORCID: 0000-0003-3175-0341. 9Professor Associado do Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, MG, Brasil. ORCID: 0000-0002-6436-7958

10 Professor Titular da Escola de Medicina, Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga, Ponte Nova, MG, Brasil. Professor Titular do Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil. ORCID: 0000- 0002-3661-1570.

RESUMO: Introdução: Os aminoglicosídeos são antimicrobianos bactericidas que apresentam grande atividade contra bactérias gram-negativas aeróbias, o que os torna importantes aliados no tratamento de diferentes condições infecciosas. Todavia, seu uso merece cuidado especial em relação aos potenciais efeitos adversos, particularmente aqueles relativos às alterações renais. Objetivo: Revisar o uso dos aminoglicosídeos na atualidade, com destaque para sua aplicabilidade clínica e para sua nefrotoxicidade. Métodos: pesquisa bibliográfica do tipo revisão narrativa. Resultados e Discussão: As principais características dos fármacos foram descritas na seção “Aspectos gerais dos aminoglicosídeos”. Nesta constam comentários sobre a estrutura química, o mecanismo de ação, a resistência antimicrobiana e o uso clínico dos aminoglicosídeos, com ênfase em um novo medicamento, a plazomicina. Os efeitos adversos em nível renal são ressaltados na seção “Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos”, com destaque para os principais fatores de risco relacionado à sua ocorrência. Conclusão: Os aminoglicosídeos permanecem como fármacos de significativa importância no tratamento de infecções bacterianas, devido à sua eficácia e ao seu baixo custo; a nefrotoxicidade é uma consequência possível do uso desses medicamentos, de modo que as estratégias para minorá-la devem ser empreendidas e melhor investigadas.

Palavras-Chave: Aminoglicosídeos, Anti-Infecciosos, Injúria Renal Aguda.

ABSTRACT: Introduction: Aminoglycosides are bactericidal antimicrobials that show great activity against aerobic gram-negative bacteria, which makes them important allies in the treatment of different infectious conditions. However, their use deserves special care in relation to potential adverse effects, particularly with regard to renal alterations. Objective: To review the current use of aminoglycosides, highlighting their clinical applicability and nephrotoxicity. Methods: Bibliographical research of the narrative review type. Results and Discussion: The main characteristics of the drugs are described in the section “General aspects of aminoglycosides”. It contains comments on the chemical structure, mechanism of action, antimicrobial resistance and clinical use of aminoglycosides, with an emphasis on a new drug, plazomicin. Adverse effects at the renal level are detailed in the section “Nephrotoxicity of aminoglycosides”, highlighting the main risk factors related to their occurrence. Conclusion: Aminoglycosides remain an important drug in the treatment of bacterial infections, due to their efficacy and low cost; nephrotoxicity is a possible consequence of the use of these drugs, so strategies to reduce it should be undertaken and better investigated.

Keywords: Aminoglycosides, Anti-Infective Agents, Acute Kidney Injury.

INTRODUÇÃO

Aminoglicosídeos são antimicrobianos bactericidas constituídos por dois ou mais açúcares aminados unidos a um anel aminociclitol por meio de ligações glicosídicas, o que faz com que eles contenham um grande número de radicais NH2 e OH e, por isso, exibam natureza policatiônica. Esses fármacos apresentam grande atividade em relação às bactérias gram-negativas aeróbias e atividade in vitro limitada contra bactérias gram-positivas. Com efeito, o uso nas infecções causadas por essas últimas deve estar associado ao emprego concomitante de antibióticos beta-lactâmicos, visando obter um efeito sinérgico no tratamento (JACKSON et al., 2013; SIQUEIRA-BATISTA e GOMES, 2021). Todos Streptococcus – incluindo Streptococcus pneumoniae – são resistentes aos aminoglicosídeos (LEGGET, 2020). Ademais, não apresentam atividade contra bactérias anaeróbias estritas, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia e Pasturella multocida (JACKSON, et al., 2013). Entretanto, os aminoglicosídeos são medicamentos muito importantes no tratamento de condições infecciosas, principalmente do trato urinário, incluindo infecções hospitalares causadas por bacilos gram-negativos multirresistentes

aos antibióticos (AMINOGLYCOSIDES, 2019; AMINOGLICOSÍDEOS, 2022; ANVISA, 2022).

Em relação ao mecanismo de ação, os aminoglicosídeos, ao se ligarem à fração 30S dos ribossomos, inibem a síntese proteica ou ocasionam a produção de proteínas defeituosas. Para agir, esses fármacos terão que se ligar à superfície da célula bacteriana, para posterior transporte através da parede celular por um mecanismo ativo, auxiliado pelo potencial elétrico transmembrana (carga positiva do antimicrobiano e carga negativa do meio intracelular) da bactéria. Porém, levando em conta a natureza policatiônica e a característica polar dos aminoglicosídeos, esses fármacos possuem dificuldade de atravessar as membranas bacterianas lipídicas, particularmente das bactérias gram-negativas, por serem insolúveis em solventes orgânicos (LEGGET, 2020).

Diferentemente dos beta-lactâmicos e das quinolonas, os aminoglicosídeos têm uma toxicidade intrínseca considerável, incluindo nefrotoxicidade (lesões nos túbulos contorcidos proximais renais) e ototoxicidade (danos na cóclea e no aparelho vestibular), as quais podem ocorrer em 2 a 15% dos pacientes. Além disso, o foco de infecção (sistema nervoso central ou próstata), o pH local (pH ácido das secreções brônquicas) e a presença de necrose tecidual e hipoxemia (abscessos) também afetam sua atividade antimicrobiana. Outra limitação do uso desses antibióticos diz respeito à necessidade de monitoração frequente dos seus níveis séricos, para evitar subdoses ou toxicidades (REESE, BETTS 2003).

Com base nessas preliminares considerações, o presente artigo tem como objetivos (1) revisar o uso dos aminoglicosídeos – com ênfase na nefrotoxicidade que pode estar associada ao seu uso – e (2) atualizar os conhecimentos a respeito do tema ao apresentar um novo antibiótico dessa classe, a plazomicina, o qual deverá estar disponível para uso clínico nos próximos anos no Brasil.

MÉTODOS

A pesquisa em tela se pautou na busca bibliográfica para a constituição de uma revisão narrativa da literatura, modalidade de estudo que tem por escopo a descrição e a discussão do “estado da arte de um assunto específico, sob o ponto de vista teórico ou contextual” (BOTELHO,

2011, p. 125). Tal técnica de pesquisa merece destaque na medida em que representa “uma forma não sistematizada de revisar a literatura” com o intuito de “buscar atualizações a respeito de um determinado assunto” (CASARIN et al., 2020, p. 1). Com efeito, tem aplicabilidade para a apreciação de um problema de pesquisa mais amplo, com o objetivo de delimitar seu estado da arte. Para isto, foi procedida a “critical analysis of the literature published in books and articles in electronic or paper-based journals” (ROTHER, 2007, p. vii), oriunda de busca não sistemática, com foco em reunir evidências científicas que permitam a atualização dos principais aspectos dos aminoglicosídeos, com ênfase na nefrotoxicidade desses medicamentos.

Ao final do processo de seleção livre – não sistemática – e leitura dos artigos, foram escolhidos 50 textos para compor a presente revisão. Os resultados, como se mostrará a seguir, foram organizados em duas seções: (1) “Aspectos gerais dos aminoglicosídeos” e (2) “Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos”.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Aspectos gerais dos aminoglicosídeos

Nota histórica

Os aminoglicosídeos foram sintetizados a partir do fungo Streptomyces griseus nos anos 1940 (TAVARES, 2020). O fármaco inicialmente obtido, para uso na prática clínica, foi a estreptomicina, o qual se tornou o primeiro antimicrobiano ativo no tratamento da tuberculose. A descoberta e a eficácia da atividade antibacteriana da estreptomicina conferiram a Selman Waksman e colaboradores uma indicação ao prêmio Nobel de Medicina (TAVARES, 2020)

Classificação dos aminoglicosídeos

Atualmente, os aminoglicosídeos podem ser classificados, quanto à sua produção, em naturais e semissintéticos. Em relação aos primeiros merece destaque a já comentada estreptomicina; quanto aos semissintéticos, destaca-se a amicacina, sendo utilizada, principalmente, no tratamento de infecções causadas por bactérias gram-negativas aeróbicas, com melhor perfil em relação à toxicidade (TAVARES, 2020; BRUNTON et al., 2018).

Estrutura química dos aminoglicosídeos

Esses antimicrobianos são hidrofílicos e possuem em sua composição aminoaçúcares ligados a um anel de aminociclitol derivado do inositol por ligações glicosídicas. Apresentam, também, ligações de NH2 e OH, respectivamente, a acetilase e adenilase, por possuírem uma natureza policatiônica. São bastante ativos in vitro contra bactérias gram-negativas aeróbicas (BRUNTON et al., 2018). Já as bactérias gram-positivas aeróbias são relativamente resistentes aos aminoglicosídeos (JACKSON et al., 2013). Os fármacos possuem um peso molecular que varia entre 445 e 600 daltons, são altamente solúveis em água, estáveis em pH 6 a 8 e possuem estrutura polar catiônica (AMINOGLYCOSIDES, 2019; AMINOGLICOSÍDEOS, 2022; BRUNTON et al., 2018). Os medicamentos não são afetados pelo efeito do inóculo bacteriano e todos exibem um efeito pós-antibiótico (LEGGET, 2020).

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação dos aminoglicosídeos difere dos outros antibióticos. De fato, eles ligam-se à subunidade ribossomal 30s e causam leitura incorreta do código genético do ribossomo, inibindo a síntese proteica e propiciando a formação de proteínas aberrantes. Ademais, acarretam alterações eletrostáticas na membrana plasmática bacteriana – pelo fato de serem fármacos catiônicos, causando modificações da permeabilidade celular –, rompendo sua proteção osmótica, o que pode ocasionar a morte da célula (AMINOGLYCOSIDES, 2019; AMINOGLICOSÍDEOS, 2022; BRUNTON et al., 2018; TAVARES, 2020). Desse modo, há uma atuação mista: inibição da atividade ribossomal, com disfunções na síntese proteica, formação de peptídeos defeituosos e modificações na membrana plasmática. Com efeito, a ação final combinada dos aminoglicosídeos é bactericida, com um mecanismo de ação distinto das outras classes de antibióticos.

Resistência microbiana

A frequência de resistência aos aminoglicosídeos permanece baixa e o surgimento de resistência bacteriana durante a terapia tem sido raro (LEGGET, 2020). A resistência bacteriana aos aminoglicosídeos é devida, principalmente, à ação de enzimas modificadoras domedicamento, hiperrexpressão de atividade de bombas de efluxo e metilação da subunidade ribossomal 16s rRNA, levando à modificação estrutural dos antibióticos e diminuição da sua concentração no interior das bactérias (TEVYASHOVA, SHAPOVALOVA, 2021; WANG et al.,

2022). A resistência intrínseca aos aminoglicosídeos pode ser causada por alterações da permeabilidade da membrana externa, ou por um defeito de transporte do fármaco para o interior da célula. Os fármacos também induzem a formação de biofilme bacteriano, com adesão à superfície da parede celular bacteriana (LEGGET, 2020).

A resistência mais comum refere-se à aquisição de plasmídeos ou de genes que codificam transposons para enzimas que modificam os aminoglicosídeos (acetiltransferases, adeniltransferases e fosfotransferases). Posteriormente, pode ocorrer resistência cruzada entre fármacos da mesma classe. Os genes que codificam as enzimas modificadoras dos aminoglicosídeos são adquiridos primariamente por associação e transferência de plasmídeos (LEGGET, 2020). A amicacina é um bom substrato apenas para algumas dessas enzimas inativadoras, e com isso as cepas que são resistentes a outros aminoglicosídeos tendem a ser suscetíveis à amicacina. Vale ressaltar que a resistência à gentamicina acarreta resistência cruzada com a tobramicina, amicacina, canamicina e netilmicina (LEGGET, 2020).

A resistência aos aminoglicosídeos de bactérias do gênero Enterococcus comumente é provinda da aquisição de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos plasmidiais. Cepas de Enterococcus faecalis com resistência de alto nível à gentamicina, definida como concentração inibitória mínima (CIM) > 2000 µg/ml, são resistentes à maioria dos outros aminoglicosídeos, embora algumas delas sejam suscetíveis à estreptomicina (BADDOUR et al., 2015).

Estreptomicina

A estreptomicina – o primeiro antibiótico da classe lançado comercialmente em 1944 – possui um anel aminociclitol que é denominado estreptidina, diferentemente dos outros aminoglicosídeos (LEGGET, 2020). É utilizada no tratamento da tuberculose multidroga resistente (MDR) ou em hepatopatas crônicos ou em pacientes que apresentaram hepatoxicidade com o esquema preferencial de tratamento da tuberculose (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etembutol). A utilização da estreptomicina em tais esquemas terapêuticos (dose máxima de um grama/dia) está condicionada a não utilização prévia pelo paciente e a um de teste de sensibilidade (TS) que evidencie sensibilidade. Na ausência de TS, a estreptomicina não deverá ser empregada (AMINOGLYCOSIDES, 2019; AMINOGLICOSÍDEOS, 2022; BRASIL, 2019). Além da

tuberculose, outras indicações clínicas da estreptomicina são: tratamento da peste e da tularemia (JACKSON, 2013; REESE, 2003; SANTANA et al., 2016).

Capreomicina

No tratamento da tuberculose MDR, a capreomicina é o aminoglicosídeo preferencial pela melhor tolerância, menor probabilidade de reações adversas e menor possibilidade de resistência cruzada com a amicacina, preservando a utilização desta para esquemas alternativos futuros, em caso de falência terapêutica ou tuberculose extensivamente resistente (XDR). Quando a capreomicina não puder ser usada, seu substituto deve ser a amicacina (AMINOGLYCOSIDES, 2019; AMINOGLICOSÍDEOS, 2022; BRASIL, 2019).

Neomicina, paramomicina e espectinomicina

A neomicina é usada por via oral no tratamento da encefalopatia hepática. Por ser pouco absorvida por via oral, a neomicina causa uma diminuição nas populações de bactérias intestinais, reduzindo assim a produção e absorção de amônia pelo cólon. A paromomicina é um aminoglicosídeo não absorvível que se concentra no lúmen do cólon, e possui atividade contra alguns protozoários (Entamoeba histolytica, Dientamoeba fragilis, Giardia lamblia e Leishmania spp.) e cestódeos (Taenia saginata, Taenia solium, Diphyllobothrium latum, Dipylidium caninum e Hymenolepis nana) (TAVARES, 2020; BRUNTON et al., 2018). A espectinomicina é um antibiótico aminociclitol (estrutura química semelhante àquela dos aminoglicosídeos) utilizado como tratamento alternativo de infecções gonocócicas (exceto no acometimento faringiano), estando indicada para alérgicos aos beta-lactâmicos ou para os infectados por cepas resistentes de Neisseria gonorrhoeae (LEGGET, 2020; REESE, BETTS 2003; DAVIDSON et al., 2009).

Tobramicina e amicacina

Tobramicina, na dose inicial de 7mg/kg/dia (com peso corporal ajustado em pacientes obesos) e amicacina, na dose inicial de 20mg/kg/dia (com peso corporal ajustado em pacientes obesos), são administradas por via parenteral (LEGGET, 2020). São usadas no tratamento de infecções graves, geralmente associadas às penicilinas ou às cefalosporinas (ALVES et al., 2022; SIQUEIRA-BATISTA et al., 2023; TAVARES, 2020). A amicacina tem atividade in vitro contra formas graves e cavitárias do grupo CMA (Mycobacterium avium, M. intracellulare, M. chimaera,

M. colombiense, M. arosiense, M. vulneris, M. bouchedurhonense, M. timonense, M. marseillense,

M. yongonense, M. paraintracellularee M. lepraemurium), grupo M. abscessus (M. abscessus, M. abscessus massiliensee M. abscessus bolletii), complexo M. fortuitum (M. fortuitum, M.

peregrinum, M. senegalense, M. porcinum, M. neworleansense, M. boenickei, M. houstonense, M. brisbanense, M. septicum, e M. setense), grupo M. chelonae (M. chelonae, M. chelonae bovis e M. chelonae gwanakae), formas graves e cavitárias de M. kansasii e M. tuberculosis MDR (AMINOGLYCOSIDES, 2019; AMINOGLICOSÍDEOS, 2022; BRASIL, 2021; BRASIL, 2019;

TAVARES, 2020). Ademais, a amicacina tem atividade in vitro contra Nocardia spp. A tobramicina pode ser administrada, através de nebulização, no tratamento de manutenção da fibrose cística ou da traqueobronquite por Pseudomonas aeruginosa (LEGGET, 2020).

Gentamicina

A gentamicina, na dose inicial de 7 mg/kg/dia (com peso corporal ajustado em pacientes obesos), está recomendada no tratamento de muitas infecções graves causadas por bacilos gram- negativos aeróbios (HODIAMONT et al., 2022). Geralmente, tal fármaco é escolhido preferencialmente devido ao seu baixo custo e sua atividade confiável contra todos os bacilos gram-negativos aeróbios. As formulações de gentamicina estão disponíveis para administração parenteral (intravenosa e intramuscular), oftalmológica e tópica. Variações na composição de formulações comerciais de gentamicina associadas a diferenças de toxicidade entre congêneres de gentamicina sugerem que algumas formulações de gentamicina podem ser mais nefrotóxicas (BULMAN et al., 2020).

Plazomicina

No tratamento da cistite causada por enterobactérias e P. aeruginosa (inclusive cepas MDR), está recomendada uma dose única de 15mg/kg (com peso corporal ajustado em pacientes obesos), por via IV (CLANCY, NGUYEN, 2022; TAMMA et al., 2022). Uma meta-análise recente de ensaios clínicos randomizados mostrou que a plazomicina seria uma escolha adequada para o tratamento de adultos com infecções complicadas do trato urinário, infecções da corrente sanguínea ou pneumonia relacionada à assistência à saúde (YAN, 2022).

2021). A resistência à plazomicina é mais comumente causada pela produção de 16S RNA metilases ribossomais, incluindo ArmA, RmtA, RmtB e RmtC, que inativam todos os aminoglicosídeos. (BUSH, 2017). O fármaco é também é altamente ativo contra Staphylococcus aureus e Staphylococcus coagulase-negativos, incluindo cepas resistentes à meticilina. Porém, não possui atividade in vitro previsível contra Acinetobacter spp. (BASSETTI et al., 2021; DOI, 2019; TOMPKINS, VAN DUIN, 2021).

Uso de aminoglicosídeos combinado com outros antimicrobianos

Em combinação com um antimicrobiano que atue na parede celular, como penicilina ou ampicilina, o aminoglicosídeo exerce uma ação bactericida na endocardite infecciosa (EI) causada por Enterocccus spp. (sem resistência de alto nível aos aminoglicosídeos), Streptococcus viridans e Streptococcus gallolyticus com uma CIM à penicilina ≥ 0,5µg/ml, Abiotrophia defectiva e Granulicatella spp. (CHAMBERS, BAYER, 2020). Todavia, em um cenário de aumento progressivo da idade e fragilidade dos pacientes com EI, o tempo de uso de aminoglicosídeos pode ser reduzido (duas semanas) ou evitado em aproximadamente 90% dos casos. Isso deve ocasionar uma redução da incidência de insuficiência renal, um importante fator prognóstico na EI (LEBEAUX et al., 2020).

Resultados de meta-análises mostraram que o tratamento combinado com aminoglicosídeos aumentou a nefrotoxicidade sem melhorar a eficácia em pacientes neutropênicos com bacteremia (PAUL et al., 2004; PAUL et al., 2014).Todavia, estudos retrospectivos recentes concluíram que a terapia combinada de beta-lactâmicos com aminoglicosídeos (inclusive dose única de gentamicina), administrada prontamente no tratamento de pacientes com sepse ou choque séptico (incluindo bacteremia por P. aeruginosa), está associada a uma menor mortalidade comparada com a monoterapia com beta-lactâmicos. A partir

dos resultados desses estudos, uma antibioticoterapia combinada com um aminoglicosídeo poderia ser considerada em pacientes neutropênicos com choque. No entanto, ensaios clínicos controlados são necessários para confirmar os resultados desses estudos (ALBASANZ-PUIG et al., 2022; CHUMBITA et al., 2022; LILJEDAHL et al., 2020).

Eventos adversos dos aminoglicosídeos

A ototoxicidade induzida por aminoglicosídeos foi relatada em 2 a 45% dos adultos. A ototoxicidade pode ser vestibular e/ou coclear e é tipicamente dependente da dose. Tal efeito colateral pode aparecer durante ou após tratamento. A gentamicina, estreptomicina e tobramicina causam mais frequentemente lesões vestibulares, enquanto que amicacina e canamicina (utilização suspensa nos EUA) provocam mais lesões cocleares. Os estudos revelaram que os aminoglicosídeos parecem gerar compostos de oxigênio na orelha interna que ocasionam lesões nas células sensoriais vestibulares e cocleares, bem como nos neurônios cocleares. Muitas vezes, a perda vestibular pode ser recuperada, enquanto a perda auditiva de alta frequência geralmente é irreversível (BLOCK, BLANCHARD, 2022; REESE, BETTS 2003).

O bloqueio neuromuscular é uma reação incomum e tóxica, que tem sido descrita como um efeito colateral devido ao uso dos aminoglicosídeos. É vista em situações especiais, como na absorção de altas doses administradas por via peritoneal (não é mais utilizada atualmente) ou devido a infusões rápidas do medicamento. Alguns pacientes são mais suscetíveis a essa complicação, como aqueles que possuem miastenia gravis, hiperfosfatemia, hipercalcemia e botulismo, situações nas quais o uso concomitante do aminoglicosídeo deve ser indicado excepcionalmente (REESE, BETTS 2003).

Outros efeitos adversos (raros) incluem a hipersensibilidade – por exemplo, exantemas cutâneos, eosinofilia, angioedema, dermatite esfoliativa, estomatite e choque anafilático – além de febre e discrasias sanguíneas (REESE, BETTS 2003).

A nefrotoxicidade é um dos efeitos adversos mais relevantes dos aminoglicosídeos (SIQUEIRA-BATISTA, GOMES 2021) e, deste modo, tal ocorrência será detalhada na próxima seção.

Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos

A nefrotoxicidade, apesar de menos frequente que a lesão auditiva, assume particular importância por ser capaz de provocar uma acumulação progressiva dos aminoglicosídeos e, por conseguinte, um aumento de todos os seus efeitos tóxicos (HUMES, 1988; LE et al., 2023). Trata- se de um dos eventos adversos mais importantes ligados à exposição a esses fármacos, relacionada a um grau variável de disfunção tubular renal, que pode acarretar lesão renal aguda (LRA) não oligúrica, nos pacientes mais gravemente acometidos. De 8 a 26% dos pacientes em que são administrados os aminoglicosídeos continuamente desenvolvem acometimento renal leve, que na maioria das vezes é reversível. A toxicidade se dá com o acúmulo e retenção do medicamento nas células tubulares proximais. A manifestação inicial da lesão nesse local consiste na eliminação de enzimas das células tubulares renais, seguida por proteinúria leve. O percentual de filtração glomerular diminui com o passar dos dias (HUMES, 1988; LE et al., 2023; LOPEZ-NOVOA et al., 2011; NAGAI, TAKANO, 2004).

Todos os aminoglicosídeos são potencialmente nefrotóxicos. A nefrotoxicidade geralmente surge sete a dez dias após o início do tratamento e é caracterizada como uma insuficiência renal aguda (IRA) do tipo não oligúrica, podendo ocorrer necrose tubular aguda, proteinúria, enzimúria, aminoacidúria, glicosúria e alterações eletrolíticas (hipercalciúria, hipermagnesúria, hipocalcemia e hipomagnesemia). Essa complicação pode ser reversível com a interrupção do tratamento (DOBREK, 2023; LOPEZ-NOVOA et al., 2011; SCHECHTER, 1998).

Igualmente, reconhece-se que dentre os aminoglicosídeos usados por via parenteral, o menos nefrotóxico é a estreptomicina, sendo que a toxicidade dos demais fármacos é muito semelhante, ainda que se reconheça que a neomicina é extremamente nefrotóxica (BRUNTON et al., 2018). Por outro lado, estudos sugerem que a tobramicina apresenta uma nefrotoxicidade inferior à amicacina, à canamicina ou à netilmicina, enquanto a gentamicina é considerada mais nefrotóxica que estas últimas (HUMES, 1988).

A nefrotoxicidade é uma característica bem comum dos aminoglicosídeos, tendo uma incidência que varia de 5 a 25%. Uma vez que um paciente tenha IRA secundária ao uso de um aminoglicosídeo, sua função renal pode não retornar ao valor basal (CLIFFORD et al., 2022).

Há diversos fatores de risco da nefrotoxicidade que podem estar relacionados (1) ao paciente, (2) aos aminoglicosídeos ou (3) ao uso de outros compostos (interações medicamentosas). Em relação ao paciente, pode-se listar idade avançada, diabetes mellitus, doença renal prévia, sexo masculino, hipotensão arterial sistêmica, disfunção hepática, hipoalbuminemia (<3,0 g/dl) e anemia (níveis de hemoglobina <11,6 g/dl) (CLIFFORD et al., 2022; CHOU et al., 2022). Concernente aos aminoglicosídeos, o uso do medicamento por mais de 72h, doses múltiplas administradas diariamente, doses cumulativas, níveis séricos elevados e uso recente (CLIFFORD et al., 2022). Alguns fármacos associados podem causar um agravamentoda nefrotoxicidade, entre os quais podem ser destacados: vancomicina, furosemida, cefalosporinas (principalmente as de primeira geração), contraste radiológico iodado, foscarnet, cidofovir, anfotericina B, anti-inflamatórios não hormonais e ciclosporina (LOPES-NOVOA et al., 2011).

A nefrotoxicidade está relacionada a uma ligação do fármaco com o túbulo proximal. Nele, existem receptores específicos, nos quais ocorre endocitose do aminoglicosídeo. Na membrana tubular é onde se encontra a megalina, que é um receptor endocítico responsável pela reabsorção do filtrado glomerular. A megalina está associada à formação dos corpos mielóides, e com isso, há o acúmulo de aminoglicosídeos nas células tubulares proximais (cerca de 10% da dose), onde podem induzir a apoptose e necrose tubular aguda, devido à interrupção do metabolismo dos fosfolipídios (HUMES, 1988; NAGAI, TAKANO, 2004). Tais anormalidades podem acarretar uma obstrução tubular significativa. No entanto, uma filtração glomerular reduzida é necessária para explicar as manifestações dessa condição mórbida. A filtração reduzida não é apenas o resultado da obstrução tubular e do mau funcionamento tubular; a vasoconstrição renal e a contração mesangial também são cruciais para explicar, de modo abrangente, a nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos (DOBREK, 2023; LOPES-NOVOA et al., 2011).

O tratamento prolongado com aminoglicosídeos (por mais de sete dias) pode ocasionar a IRA e queda na filtração glomerular. Nesse caso, a nefrotoxicidade é manifestada pelo aumento de creatinina sérica. Portanto, a essa escória nitrogenada deve ser aferida a cada 2-4 dias em pacientes que façam uso de aminoglicosídeos (REESE, BETTS, 2003). Na maioria dos casos, a função renal é recuperada, e o tratamento é de suporte (por exemplo: correção da hipovolemia), considerando-se a suspensão e a substituição do aminoglicosídeo por outro antimicrobiano. Recentemente, um trabalho experimental revelou que o manitol pode proteger diretamente as células renais humanas da citotoxicidade dos aminoglicosídeos, diminuindo as concentrações

eficazes desses antibióticos, independentemente do efeito do metabólito sobre as bactérias (ROSENBERG et al., 2020). Torna-se válido também fomentar que penicilinas com atividade anti-Pseudomonas – carbenicilina e ticarcilina (SIQUEIRA-BATISTA et al., 2023) –, quando administradas concomitantemente com os aminoglicosídeos em pacientes neutropênicos febris, demonstraram ser úteis na redução do seu efeito nefrotóxico (LEGGET, 2020). O monitoramento frequente dos níveis séricos (nos momentos de pico e de vale) e o uso de doses únicas diárias por um período curto (idealmente menor do que sete dias) também ajudam a minimizar o risco de IRA nos pacientes que necessitam da prescrição de aminoglicosídeo(BÖTTGER, CRICH, 2020; CLIFFORD et al., 2022; DRUSANO, LOUIE, 2011; HODIAMONT et al., 2022; HUMES, 1988).

Com efeito, talvez a forma mais promissora de prevenção de nefrotoxicidade induzida pelo aminoglicosídeos seja através da inibição da captação dos mesmos nos túbulos proximais com o uso de antagonistas eficazes e seguros da megalina (NAGAI, TAKANO, 2004).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O presente artigo foi elaborado com o intuito de revisar os principais aspectos dos aminoglicosídeos – com a abordagem das novas perspectivas de seu uso, particularmente em relação à plazomicina – e de atualizar os conhecimentos atinentes à nefrotoxicidade, explicitando seus mecanismos e fatores correlatos.

Há expectativa de que os conceitos ora apresentados possam ser úteis à prescrição correta – e segura – dessa classe de medicamentos, corroborando à maximização das indicações terapêuticas e à redução dos efeitos adversos, fatores que combinados poderão contribuir às ações de cuidado às vítimas de processos infecciosos, mormente por bactérias gram-negativas aeróbias.

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Declaração de Interesse Colaboração entre autores

Financiamento

Colaboração entre autores

O presente artigo foi escrito Rodrigo Siqueira Batista, Adriano Simões Barbosa Castro, Andréia Patrícia Gomes, Guilherme Fiorino Bissoli, Gustavo Canaan Barros Lima, Jorge Luiz Dutra Gazineo, Luiz Alberto Santana, Ramon Aragão Dutra Neto,Ranielle Brunodos Santos e Renato Ismael Cordeiro de Souza, projetado.Ambos autores cuidaram da parte dissertativa do artigo.